LESÃO

Lesão ou processo patológico é conjunto de alterações morfológicas, moleculares e/ou funcionais que surgem nos tecidos após agressões. As alterações morfológicas que caracterizam as lesões podem ser observadas através de alterações macroscópicas ou microscópicas ou submicroscópicas.

As alterações moleculares, que muitas vezes se traduzem rapidamente em modificações moleculares, que muitas vezes se traduzem rapidamente em modificações morfológicas, podem ser detectadas com métodos bioquímicos e de biologia molecular. Os transtornos funcionais manifestam-se por alterações da função de células, tecidos, órgãos ou sistemas e representam os fenômenos fisiopatológicos já definidos.

As lesões são dinâmicas: começas, evoluem e tendem para a cura ou para a cronicidade. Por esse motivo, são também conhecidas como processos patológicos, indicando a palavra “processo” como uma sucessão de eventos. É compreensível, portanto, que o aspecto morfológico de uma lesão seja diferente quando ela é observada em diferentes fases de sua evolução.

O alvo dos agentes agressores são as moléculas, especialmente as macromoléculas, de cuja ação depende as funções vitais. Toda lesão inicia-se no nível molecular. As alterações morfológicas celulares surgem em conseqüência de modificações na estrutura na estrutura das membranas, do citoesqueleto e de outros componentes, além do acúmulo de substâncias nos espaços intercelulares. A ação dos agentes agressores, qualquer que seja a sua natureza, se faz basicamente por dois mecanismos: (a) ação direta, por meio de alterações moleculares que se traduzem em modificações morfológicas; (b) ação indireta, através de mecanismos de adaptação que, ao serem acionados para neutralizar ou eliminar a agressão, induzem alterações moleculares que resultam em modificações morfológicas. Desse modo, os mecanismos de defesa, quando acionados, podem também gerar lesão no organismo. Isso é compreensível tendo em vista que os mecanismos defensivos em geral são destinados a matar (lesar) invasores vivos, os quais são formados por células semelhantes às dos tecidos; o mesmo mecanismo que lesa um invasor vivo é potencialmente capaz de lesar também as células do organismo invadido.

Embora tenha uma enorme quantidade de agentes lesivos existentes na natureza, a variedade de lesões notadas nas doenças não é muito grande. Isso ocorre devido ao mecanismo de agressão as moléculas serem comuns apesar das diferenças de seus agentes agressores. Além disso, com freqüência as defesas do organismo são inespecíficas, no sentido de que são as mesmas frente a diferentes estímulos.  Alguns exemplos são: agentes lesivos reduzem o fluxo sanguíneo, que diminui o fornecimento de oxigênio para as células e reduz à produção de energia, a redução na síntese de ATP também é provocada por agentes que inibem enzimas da cadeia respiratória; outros diminuem a produção de ATP porque impede o acoplamento da oxidação com o processo de fosforilação do ADP; há ainda agressões que aumentam as exigências de ATP sem induzir aumento proporcional do fornecimento do oxigênio.

Em todas estas situações, a deficiência de ATP interfere com as bombas eletrolíticas, com as sínteses celulares, com o pH intracelular e com outras funções que culminam no acumulo de água no espaço intracelular e com uma série de alterações ultraestruturais que recebem, em conjunto, o nome de degeneração hidrópica. São, portanto, diferentes os agentes agressores capazes de produzir uma mesma lesão por meio de redução absoluta ou relativa da síntese de ATP. P outro lado, a ação do calor (queimadura), de um agente químico corrosivo ou de uma bactéria que invade o organismo é seguida de respostas teciduais que se traduzem por modificações da microcirculação e pela saída de leucócitos do leito vascular para o interstício. Nessas três situações, ocorre uma reação inflamatória inespecífica, que é uma modalidade comum e muito freqüente de resposta do organismo frente à agressão muito distintas.

Nas inflamações, os leucócitos são mobilizados por agressões diferentes porque muitos deles são células fagocitárias, especializadas em matar microrganismos e em fagocitar tecidos lesados para facilitar a reparação ou regeneração. Por essa razão, é fácil compreender que, quando os leucócitos são estimulados por agressões diversas, eles possam também produzir lesão nos tecidos invadidos. Do exposto, fica claro que a própria resposta defensiva (adaptativa) que o agente agressor estimula no organismo pode também contribuir para o aparecimento de lesões.

Em todas as agressões, as lesões têm um componente que resulta da ação direta do agente agressor e de um elemento decorrente da ação dos mecanismos de defesa acionados. Em muitas situações são os mecanismos de defesa, inatos ou adaptativos, os principais responsáveis pela lesão. É o que ocorre nas doenças de natureza imunitária e nas infecções, nas quais os mecanismos imunitários de defesa contra o agente infeccioso lesam também os tecidos.

Toda agressão gera estímulos que induzem, nos tecidos, respostas adaptativas que visam torná-los mais resistentes às agressões subseqüentes. Os estímulos geradores dessas respostas não são ainda bem estabelecidos, mas já se conhecem algumas reações muito conservadas na natureza. A expressão das proteínas do estresse, também chamadas proteínas do choque térmico (HSP, de Heat Shock Proteins), ocorre em todo tipo de célula frente às mais variadas agressões (daí o nome de proteínas do estresse). Tais proteínas induzem varias respostas adaptativas, como aumento da resistência à desnaturação de proteínas, aumento da estabilidade de membrana etc., aumentando assim a resistência das células às agressões.  

CLASSIFICAÇÃO DAS LESÕES

Ao atingirem o organismo, as agressões comprometem um tecido (ou um órgão), no qual existem: (a) células, parenquimatosas; (b) componentes intercelulares, interstício, ou matriz celular; (c) circulação sanguínea e linfática; (d) inervação. Após agressões, um ou mais desses componentes podem ser afetados, simultaneamente ou não. Desse modo, podem surgir lesões celulares, danos ao interstício, transtornos locais da circulação, distúrbios locais da inervação ou alterações complexas que envolvem muitos dos componentes teciduais ou todos eles. Por essa razão, as lesões podem ser classificadas nos cinco grupos a seguir, definidos de acordo com o alvo atingido, lembrando que, dada a interdependência entre os componentes estruturais dos tecidos, as lesões não surgem isoladamente nas doenças, sendo comum sua associação.

As lesões celulares podem ser consideradas em dois grupos: lesões letais e não letais. As lesões não letais são aquelas compatíveis com a recuperação do estado de normalidade depois de cessada a agressão; letalidade/ não letalidade está frequentemente ligada à qualidade, à intensidade e à duração da agressão, bem como ao estado funcional ou tipo de célula atingida. As agressões podem modificar o metabolismo celular, induzindo o acúmulo de substâncias intracelulares (degenerações), ou podem alterar os mecanismos que regulam o crescimento e a diferenciação celular (originando hipotrofias, hipertrofias, hiperplasias, hipoplasias, metaplasias, displasias, neoplasias). Outras vezes, acumulam-se nas células pigmentos endógenos ou exógenos, constituindo as pigmentações. As lesões letais são representadas pela necrose (morte celular seguida de autólise) e pela apoptose (morte celular não seguida de autólise - morte celular programada).

As alterações do interstício (da matriz extracelular) englobam as modificações da substância fundamental amorfa e das fibras elásticas colágenas e reticulares, que podem sofrer alterações estruturais e depósitos de substâncias formadas in situ ou originadas da circulação. Os depósitos de cálcio e a formação de concentrações e cálculos no meio extracelular são estudados à parte.

Os distúrbios da circulação incluem: aumento, diminuição ou cessação do fluxo sanguíneo para os tecidos (hiperemia, oligoemia e isquemia), coagulação do sangue no leito vascular (trombose), aparecimento na circulação de substâncias que não se misturam ao sangue e causam oclusão vascular (embolia), saída de sangue do leito vascular (hemorragia) e alterações das trocas de líquidos entre o plasma e o interstício.

As alterações da inervação apresentam lesões importantes, devido ao papel integrador de funções que o tecido nervoso exerce, mas na verdade, as alterações locais dessas estruturas são pouco conhecidas.

A lesão mais complexa que envolve todos os componentes teciduais é a inflamação. Esta se caracteriza por modificações locais da microcriculação e pela saída de células do leito vascular, acompanhadas por lesões celulares e do interstício provocadas, principalmente, pela ação das células fagocitárias e pelas lesões vasculares que acompanham o processo. A inflamação é a reação que acompanha a maioria das lesões iniciais produzidas por diferentes agentes lesivos.


Bibliografia
FILHO, Geraldo B; Bogliolo Patologia. 7ª Edição. Pgs 3 e 4. Guanabara Koogan. Rio de Janeiro, 2006.

Acadêmica: Karen Quevedo

Tirinhas

Diagnóstico Imunológico de HTLV TIPO I e II e Lupús Eritematoso

1. VÍRUS LINFOTRÓPICO DE CÉLULAS T DO TIPO I E II (HTLV I/II)

O vírus linfotrópico para células T humanas tipo I (HTLV-I) foi descoberto em 1980, isolado de células derivadas de paciente com linfoma cutâneo e mais tarde relacionado à leucemia/linfoma de células T do adulto (ATL), doença descrita três anos antes no Japão. Pouco depois da descoberta do HTLV-I, em 1982 foi isolado outro retrovírus, o HTLV-II, isolado através de células esplênicas de paciente variante de leucemia. O HTLV-II tem semelhança com o HTLV-I em 66% das seqüências genômicas, havendo reações sorológicas cruzadas entre eles.

O HTLV-I pode infectar diversos tipos celulares como linfócitos B, linfócitos T, fibroblastos e monócitos, possuindo tropismo especial por células T CD4+ e o HTLV-II apresenta tropismo pelos linfócitos T CD8+ e secundariamente as células CD4+. A transmissão do HTLV-I/II no organismo ocorre, principalmente, célula a célula, onde ocorre a transferência do material viral de célula infectada para célula não infectada. Nesse tipo de transferência, o contato entre a célula infectada e a não infectada leva a polarização do centro de organização do microtúbulo, formando uma "sinapse virológica" entre as células envolvidas. Dessa forma, proteínas e genomas virais acumulam-se na área de contato entre essas células e, posteriormente, ocorre à transferência do material viral para a célula não infectada.

O aumento do número de células infectadas é a principal estratégia para a elevação da carga viral, de modo que a carga viral do HTLV-I/II é proporcional ao número de células infectadas.
A maior parte dos indivíduos infectados por HTLV-I ou HTLV-II permanece assintomáticos por toda sua vida, sabe-se que o HTLV-I é responsável por pelo menos duas síndromes: Leucemia/linfoma de células T do adulto (ATL/L) e uma mielopatia crônica, conhecida como paraparesia espástica tropical ou mielopatia associada ao HTLV-I (HAM/TSP). Ainda não é conhecido o mecanismo oncogênico que determinam a evolução de indivíduos infectados com HTLV-I para o quadro de ATL/L. Mas sabe-se que os linfócitos infectados passam a expressar marcadores celulares de superfície, característicos de estado de ativação celular, podendo exibir proliferação celular espontânea. Considerando que a proteína viral p40tax apresenta ação transativadora sobre genes celulares relacionados à proliferação celular, admite-se que esta possa ter um papel importante na transformação celular dos linfócitos infectados.
A agressão ao tecido nervoso no quadro de HAM/TSP pode ocorrer devido a dois mecanismos:

• Citotoxicidade de linfócitos CD8+ sensibilizados a proteínas virais sobre células gliais infectadas ou células CD4+ infectada;



• Auto-imunidade: agressão de clones proliferados de células CD4+ infectados por HTLV-I à proteína básica da mielina por ação tóxica de citocinas.

1.1 Manifestações Clínicas

1.1.1 Leucemia/linfoma de células T do adulto (ATL/L)

A ATL/L apresenta-se sob diferentes formas clínicas:
Aguda: com adenomegalia generalizada, hepatoesplenomegalia, lesões osteolíticas, hipermalcemia e frequentemente manifestações cutâneas. No sangue periférico é encontrado elevado número de linfócitos atípicos, exibindo núcleos multilobulados (células ATL).
Crônica: linfonodomegalia e hetoesplenomegalia, acompanhadas de leucocitose. Presença de tosse, alterações cutâneas, calcemia. Presença de linfócitos atípicos de no máximo 10%.
Indolente: com manifestações exclusivamente dermatológicas. Evolução lenta. Presença de células ATL em 0,5% a 3%.
Linfomatosa: com linfonodomegalia acentuada, sem células atípicas em sangue periférico.

1.1.2 Paraparesia Espástica tropical ou mielopatia associada ao vírus HTLV (HAM/TSP)

É uma doença desmielinizante progressiva crônica que causa danos principalmente no cordão torácico-espinhal, e é mais freqüente nas mulheres. Os sintomas iniciais são fraqueza e rigidez dos membros inferiores.
Ainda não se sabe se a maior parte dos danos neurológicos ocorre no primeiro ano e infecção; indivíduos que após três anos do aparecimento dos sintomas inicias desenvolvem um quadro de paralisia unilateral, o tempo médio ate o confinamento em cadeira de rodas é de quatro anos.
Na leucemia de célula T pilosa, o DNA proviral HTLV-1 é encontrado predominantemente em células TCD8+, diferentemente do que se observa na leucemia pelo HTLV-1, em que são encontrados 90 a 99% do provírus em células TCD4+ CD8+.

1.1.3 Manifestações relacionadas ao HTLV-II

Embora tenha sido isolado em um paciente com leucemia atípica, não existe evidencia que seja o agente etiológico responsável. Mas casos recentes tem mostrado a participação do HTLV-II em casos de mielopatia crônicas, semelhantes ao HAM/TSP. Ainda existem evidências do HTLV-II em infecções com polineuropatias e quadros de mielopatia inflamatória.

1.2 Diagnóstico

O diagnóstico para HTLV-I/II é baseado na detecção sorológica de anticorpos circulantes específicos voltados a constituintes antigênicos das diferentes porções dos vírus. Como as infecções causadas por HTLV-I/II são de natureza perene, achado de anticorpos circulantes especificamente voltados a constituintes antigênicos virais indica o estado de portador da infecção.A triagem para o HTLV utiliza reações de aglutinação em látex sensibilizada ou por ensaio imunoenzimático (ELISA), embora apresentem alta sensibilidade e especificidade, tais técnicas, quando empregadas em situações de rastreamento em populações de baixa prevalência infecciosa podem exibir baixo valor preditivo positivo e apresentar freqüentes reações falsas positivas. Por isso o diagnóstico exige confirmação através de Western blot.
Devido à semelhança entre os HTLV-I e HTLV-II ocorre reações cruzadas entre eles nos testes sorológicos realizados, assim se os indivíduos forem soropositivos são identificados como soropositivos para HTLV I/II, porém não se sabe qual é o HTLV é responsável pela infecção. Por ser necessário saber o tipo de HTLV causador, para melhor aconselhamento clínico ao paciente, realiza Western blot para identificar o tipo de HTLV.

2. LÚPUS ERITEMATOSO

O Lúpus Eritematoso é uma doença auto-imune reumática. Onde o colágeno pode assumir dupla importância: como alvo de reações auto-imunes e como tecido conjuntivo produzido em excesso. Existem dois tipos de Lúpus Eritematoso. O Lúpus Eritematoso Bolhoso (LEB) que é uma doença vesicante epidérmica, caracterizada pela presença de auto-anticorpo para o colágeno de tipo VII. E o Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) que é uma doença multissistêmica, caracterizada pela presença de múltiplos auto-anticorpos, incluindo os anticorpos antinucleares, anti-DNA natural, anti-histonas e anti-Sm.

2.1 Lúpus Eritematoso Bolhoso (LEB)

É uma doença vesicante epidérmica caracterizada pela presença caracterizada pela presença de auto-anticorpo para o colágeno de tipo VII na proteína da zona da membrana basal (ZMB). Os pacientes acometidos com uma combinação de vesículas, erosões, escaras, miliária e despigmentação da pele, mais comumente nas superfícies cutâneas extensoras expostas ao traumatismo, como joelhos, cotovelos e dorso das mãos e dos pés. Está sintomatologia também ocorre na Epidermólise Bolhosa Adquirida (EBA), então para realizar diagnóstico da doença é necessário exame laboratorial. Lembrando que o LEB também ocorre em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico.

2.1.1 Diagnóstico

O diagnóstico deve ser confirmado com exames laboratoriais. Que podem ser:

• Por microscopia de imunoflurescência direta, os pacientes com LEB apresentam imunorreativos lineares na ZMB que mais comumente consistem IgG e C3. Por meio de biópsia direta da pele separada por cloreto de sódio, os imunorreativos lineares são localizados no aspecto dérmico, ou assoalho, da úlcera produzida;
  


• Por microscopia de imunoflurescência indireta, existe uma dificuldade na localização de auto-anticorpos demonstráveis quando a pele humana está sem tratamento com sal. Os auto-anticorpos circulantes podem ser identificados em 50% a 85% dos pacientes quando é realizada a técnica da biópsia direta tratada com sal.
  

2.2 Lúpus Eritematoso Sistêmico

O Lúpus Eritematoso Sistêmico é uma doença multissistêmica que segue um curso flutuante, com exacerbações e remissões espontâneas. É identificada por suas manifestações clínicas e por uma variedade de auto-anticorpos circulantes. Em particular, os auto-anticorpos dirigidos contra componentes do núcleo celular desempenham importante papel diagnóstico e patogênico. O LES afeta 40 em 100.000 indivíduos da Europa setentrional ou caucasianos americanos. A incidência parece ser maior na população negra e ainda maior em orientais.

2.2.1 Patogenia

O quadro patogênico do LES relaciona-se fatores ambientais que interagem com genes de suscetibilidade, produzindo uma resposta imunológica hiperativa e auto-agressiva: os principais efetores da lesão tecidual consistem em auto-anticorpos imunocomplexos.
Com as acentuadas semelhanças entre um vírus e os alvos dos anticorpos encontrados no LES, uma das explicações mais freqüentes para o mecanismo de desenvolvimento da doença consiste num processo que envolve o mimetismo molecular entre microorganismos e os constituintes “próprios”. Os auto-anticorpos encontrados LES são produzidos por linfócitos B que sofreram rearranjos gênicos e mutações somáticas típicos de uma resposta desencadeada por um antígeno. Parece haver também uma desregulação generalizada dos linfócitos B, resultando na produção de grandes quantidades de auto-anticorpos, os quais lesam as células e tecida através de sua ligação direta às membranas celulares ou da formação de imunocomplexos que se depositam.
O papel lesivo dos auto-anticorpos antiplaquetários na trombocitopenia, observado em paciente com LES, encontra-se bem estabelecido, enquanto foram implicados dos auto-anticorpos antineuronais nas manifestações neurológicos do lúpus. Os anticorpos antilinfócitos não apenas são responsáveis pela linfopenia generalizada observada no lúpus, como também pela depleção seletiva dos linfócitos T imunorreguladores, cujo papel é restringir as reações auto-imunes. E após, estabelece um círculo vicioso de imunorregulação deficiente, auto-imunidade, anticorpos antilinfócitos e deficiência da imunorregulação.
Os auto-anticorpos anticardiolipina-circulantes são agentes patológicos adicionais; reagem com componentes fosfolipídicos (dos quais a cardiolipina é um dos principais) e estão envolvidos na trombose arterial e venosa, bem como no aborto espontâneo
Os imunocomplexos de auto-anticorpo e auto-antígeno alojam-se em tecidos altamente vascularizados, como o glomérulo renal. A potogenicidade destes complexos aumenta com a crescente capacidade do anticorpo de fixar o complemento: o tamanho dos complexos, a sua carga e depuração (que depende de receptores de C4 e do complemento funcionais) é importante por influenciar a deposição nos tecidos.
O número de CR1 (receptor do complemento 1) é reduzido na superfície dos eritrócitos de pacientes com lúpus: tal defeito, que costuma ser adquirido, mas é, algumas vezes, herdado no SLE, impede a liberação de toda a carga de imunocomplexos ao sistema mononuclear fagocítico no interior do fígado e do baço. A natureza catiônica do DNA nos imunocomplexos do lúpus facilita a ligação às paredes capilares no interior do glomérulo.

2.2.2 Manifestações clínicas ou conseqüências no organismo

O LES é uma doença multissistêmica que pode afetar quase todos os órgãos. Sendo algumas manifestações habituais e outras raras. A gravidade das manifestações clínicas é variável e alteram conforme os períodos de relativa quiescência.
Manifestações musculoesqueléticas: Artralgias e artrite, de natureza migratória, afeta praticamente todos os pacientes. Raro haver lesão na coluna.
Manifestações cutâneas: eritema malar sobre as bochechas e a ponte do nariz é típico, porém ocorre em um terço dos pacientes. Freqüente em áreas expostas aos sol (pescoço, braço, pernas)
Manifestações renais: grande parte dos pacientes apresenta depósitos de imunoglobulinas nos glomérulos, apresentando um glomerulonefrite (presente em 50% dos casos), incluindo uma doença profilerativa focal leve até uma doença proliferativa difusa agressiva.
Manifestações neurológicas: Pode ser afetada qualquer região do SNC, e as manifestações vão desde psicose e convulsões até síndromes cerebrais orgânicas.
Manifestações cardiopulmonares: pode ocorrer pericardite, anormalidade valvulares, derrame pleural também é comum.
Manifestações vasculares: estas complicações afetam vasos de qualquer calibre, encontrado geralmente associado a anticorpos antifosfolipídios. A vasculite retiniana constitui uma grave manifestação ocular.

2.2.3 Manifestações imunológicas laboratoriais

O anticorpo antinuclear (ANA) constitui a característica soro-imunológico essencial do LES. Com o decorrer do tempo, é certo considerar que todos os pacientes com LES irão apresentar este anticorpo no soro. O ANA é detectado utilizando a técnica de imunoflurescência indireta, na qual o soro diluído do paciente é aplicado a uma preparação tecidual- ou preparação de células-, em que os núcleos são proeminentes.
Quatro padrões de ANA podem ser facilmente reconhecidos na imunoflurescência:
1° Padrão homogêneo: este padrão é produzido por um anticorpo dirigido contra proteínas relacionadas às DNA, as histonas;
2° Padrão heterogêneo: este padrão corresponde a uma variedade de anticorpos dirigidos contra outros antígenos no núcleo. Estes antígenos foram coletivamente denominados antígenos nucleares extraíveis (ENA) e são normalmente detectados por imunodifusão ou por técnicas de ELISA.
3° Padrão periférico: tradicionalmente, o padrão periférico de coloração do ANA corresponde ao anti-DNAdf, embora este aspecto seja controvertido. Os anticorpos dirigidos contra proteínas do envoltório nuclear, como as lâminas, também são responsáveis pelo padrão periférico.
4° Padrão nucleolar: este padrão nucleolar é raro no LES, sendo mais associado à esclerose sistêmica.
O ANA é um teste muito sensível para LES, e sua presença, frequentemente em altos títulos, é observada em praticamente todos os pacientes. A especificidade em relação LES é relativamente baixa, devido a este anticorpo estar presente em outras doenças reumáticas, como na hepatopatia auto-imune, nas infecções virais e, em certas ocasiões, nos indivíduos normais em baixos títulos.

2.2.4 Diagnóstico

O LES é um distúrbio caracterizado sorologicamente pela presença de múltiplos auto-anticorpos, incluindo os anticorpos antinucleares, anti-DNA natural, anti-histonas e anti-Sm. Por meio de microscopia de imunoflurescência direta (MIFD) pode-se observar depósitos granulares e contínuos de imunoglobulina e complemento ao longo da zona da membrana basal (ZMB) epidérmica em 50% a 95% dos pacientes com LES. Os depósitos na ZMB do complexo de ataque à membrana do sistema complemento, C5b-9, na pele lesional podem ser um marcadores de LES. Embora os depósitos de IgG, IgM e de componentes do complemento (C3 e/ou C1q) sejam mais comumente encontradas nesse pacientes, pode haver deposição de imunoglobulinas de todas as demais classes. Quando a pele não lesional apresenta concomitantemente as imunoglobulinas IgG, IgA e/ou IgM no padrão típico, o diagnóstico de LES é fortemente sugestivo.
Embora característica, essa reação também é encontrada em distúrbios como doença mista do tecido conjuntivo. Portanto, é de fundamental importância o estabelecimento de uma correlação dos resultados por MIFD com a apresentação clínica e os resultados das biópsias de pele sob microscopia óptica desses pacientes. As informações devem ser interpretadas no contexto de achados diretos do paciente individual a fim de classificar o tipo clínico de LES.
















BIBLIOGRAFIA:

LIVROS:

• PEAKMAN, Mark. Imunologia Básica e Clínica. 2ª Edição. Guanabara Koogan. Rio de Janeiro,1999.


• HENRY, John B; Diagnósticos clínicos e tratamentos por métodos laboratoriais. 20ª Edição. Manole, 2008.


• SHARON, Jacqueline. Imunologia Básica.1ª Edição. Guanabara Koogan. Rio de Janeiro,2000.


• FOCACCIA, Robert. Veronesi: Tratado de Infectologia. Vol. 1. 3ª Edição. Atheneu. São Paulo, 2006.
  

INTERNET:

• BITTENCOURT, Achiléa L. [et al]. Leucemia/ linfoma de células T adulto. Acesso: www.scielo.br