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quarta-feira, 17 de novembro de 2010

Antifúngicos


Os antifúngicos são fármacos responsáveis pela inibição, proliferação ou destruição dos fungos.
Nas últimas décadas, ocorreu um aumento preocupante na incidência de infecções fúngicas desencadeadas devido a fatores como:

  • Uso de antibióticos de largo espectro;
  • Uso de corticosteróides;
  • Quimioterapia antineoplástica;
  • Uso de cateteres e implantes de permanência;
  • Emprego de drogas imunossupressoras para transplantes de órgãos;
  • Pandemia da AIDS (SIDA);
  • Irradiação.


Os antifúngicos podem ser tópicos e sistêmicos, usados em pacientes imunodeprimidos (profilática), e terapeuticamente. Os agentes tópicos são a primeira opção para infecções localizadas. Em infecções generalizadas e mais graves usam-se agentes sistêmicos.


1.1 Antifúngicos Sistêmicos

1.1.1 Anfotericina B

A anfotericina é antibiótico antifúngico produzido pelo Streptomyces nodosus. É utilizada contra agentes causadores de micoses profundas. Seu eficaz contra fungos patogênicos e oportunistas, porém ineficiente em relação à dermatofitoses superficiais. Indicado principalmente para o controle de infecções fúngicas sistêmicas graves. Suas principais desvantagens são: dificuldades de administração, reações transfusionais e nefrotoxicidade. Porém é muito convencional, continua sendo um fármaco de primeira escolha devido a sua eficácia e baixo custo.
Mecanismo de ação: o efeito fungicida da anfotericina se baseia na diferença da composição lipídica das membranas celulares dos fungos e das células dos mamíferos. Na membrana celular dos fungos encontra-se o ergosterol, onde a anfotericina B se liga e altera a permeabilidade da célula, formando poros associados à anfotericina. Ela se liga fortemente com o ergosterol, através do seu lado rico em duplas ligações, e se associa com moléculas de água através do lado rico em grupos hidroxílicos.. Essa propriedade anfipática facilita a formação de poros por múltiplos moléculas anfóteras da anfotericina B, com as porções lipofílicas em torno do lado exterior dos poros e as regiões hidrofílicas recobrindo o lado interior desses. O poro falcilita o extravasamento de íons e macromoléculas intracelulares. O fármaco se liga aos esteróis das membranas das células dos pacientes humanos, o que provavelmente explica a grande toxidade da droga.
O corre resistência à anfotericina B se a ligação ao ergosterol é prejudicada, seja por decréscimo da concentração membranosa do ergosterol, seja por modificação da molécula-alvo de esterol, o que reduz sua afinidade pela droga.


1.1.2 Fluconazol

O fluconazol é muito hidrossolúvel e penetra na líquor. As interações medicamentosas são mais raras. Disponível em formulações oral e intravenosa
Eficiente para prevenção de infecções fúngicas invasivas e mortalidade total em pacientes não-neutropênicos e criticamente doentes, embora dose ótima e duração de uso não estejam determinadas.
Mecanismo de ação: a atividade antifúngica se deve à redução da síntese do ergosterol, através da inibição das enzimas fúngicas do citocromo P450.
Utilizado no tratamento da candidíase mucocutânea, e na profilaxia secundária de meningite criptocócica.


1.1.3 Itraconazol


É eficaz em todas as formas de esporotricose, sendo primeira escolha em doença linfocutânea e extracutânea. Outras indicações incluem cromomicose, coccidioidomicose não-meníngea, feo-hifomicose e pseudoalescheríase. É eficaz em tratamento e prevenção de recorrência de histoplasmose em pacientes imunocomprometidos, sendo o método prático e menos tóxico do que anfotericina B. Apresenta maior espectro de ação que cetoconazol e fluconazol, podendo ser ativo contra cepas de Candida resistentes, Aspergillus e Sporothrix. Geralmente é bem tolerado, sendo referidos efeitos adversos em 5% a 8%, principalmente náuseas, tonturas, cefaléia e dor abdominal.
Mecanismo de ação: a atividade antifúngica se deve à redução da síntese do ergosterol, através da inibição das enzimas fúngicas do citocromo P450.


1.1.4 Flucitosina

A flucitosina é um análogo hidrossolúvel da pirimidina, relacionado com o fármaco quimioterápico fluorouracil. O espectro antifúngico da flucitosina á muito mais estreito do que o da anfotericina B.
Mecanismo de ação: a flucitosina é fungicida diferente dos outros e tem como alvo o DNA dos fungos.
A flucitosina é captada células fúngicas através da enzima citosina permease. O fármaco é transformado intracelularmente em fluorouracil e, depois, em monofosfato de 5-fluoruridina que, respectivamente, inibem a síntese do DNA e do RNA dos fungos.


1.2 Antifúngicos tópicos


1.2.1 Cetoconazol.


O cetoconazol foi o primeiro derivado azólico oral usado em clínica, tem um grande espectro de ação, tem ação sistêmica após absorção oral, o cetoconazol se distingue dos triazóis pela sua maior influência em inibir as enzimas do citocromo P450 dos mamíferos, isto é, ele é menos seletivo para o P450 fúngico do que os mais novos derivados azólicos. Por tal motivo, a administração sistêmica do cetoconazol não é usada sistemicamente por existir outros fármacos que garantem o mesmo efeito sendo menos tóxicos, tendo agora indicação dermatológica.


1.2.2 Miconazol


É usado topicamente. Não tem emprego sistêmico devido à toxicidade. É ativo contra todos os fungos patogênicos e oportunistas, exceto Aspergillus e Phycomycetes. Raramente existe resistência a ele. Utilizado no tratamento da maioria das dermatofitoses e é útil nas candidíases cutâneas e vaginal. Apresenta varias formas farmacêuticas que propiciam tratamento em micoses de diferentes localizações.
Mecanismo de ação: interfere na biossíntese do ergosterol, provocando desorganização da membrana plasmática dos fungos.



1.2.3 Nistanina


Mesmo dada oralmente, não possui absorção sistêmica, atuando localmente no trato digestivo. Tem mais indicação em tratamento de candidíase esofágica. É contra indicado o uso da nistanina profilática em pacientes imunodeprimidos. Nistatina é restrita a tratamento de infecções cutâneas e mucosas superficiais por Candida. Outros fungos causadores de micoses superficiais não respondem à nistatina, pois esta não penetra suficientemente na pele para atingir o foco de infecção.
























REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

LIVROS:

  • Formulário Terapêutico Nacional, páginas 248 a 261. Brasília - Distrito Federal, 2008;
  • PENILDON, Silva; Farmacologia, sétima edição, páginas 1071 a 1073, Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006.

Acadêmica:

Karen Quevedo

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