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sábado, 25 de setembro de 2010

Malária

A malária é uma das doenças mais antigas conhecida pelo homem, também é conhecida como paludismo, impaludismo, febre palustre, maleita, sezão, tremedeira. Os parasitos responsáveis por essa doença humana pertencem ao filo Apicomplexa, subordem Haemosporina e família Plasmodiidae, com quatro espécies: o Plasmodium, agente da terçã benigna, o P. falciparum, agente da terçã maligna, o P. malariae agente da quartã benigna, e o P. ovale, também responsável por uma terçã benigna (essa última espécie não ocorre no Brasil, apenas na África Central); as demais espécies têm distribuição mundial. Sendo o Plasmodium vivax mais comum.



Morfologia


A morfologia é muito variável, dependo da fase do ciclo biológico que o parasito atinge, também existem diferenças morfológicas entre as espécies de Plasmodium.
As formas deste parasito são:
*Esporozoíto: é a forma infectante em humanos, presente nas glândulas salivares do mosquito que as inocula no homem. Possui núcleo central e extremidades afiliadas apresentando na extremidade anterior o complexo apical ou aparelho de penetração.
*Esquizonte pré-eritrocítico: é a forma presente no hepatócito após a ocorrência da reprodução assexuada tissular (esquizogonia tissular).
*Trofozoíto jovem: é uma forma encontrada dentro de hemácias, com aspecto de anel, sendo o aro formado pelo citoplasma e a pedra representada pelo núcleo do parasito (cromatina).
*Trofozoíto maduro ou amebóide: é uma forma presente dentro de hemácias, na qual o citoplasma se apresenta irregular e vacuolizado e o núcleo ainda está indiviso.
*Esquizonte: também dentro de hemácias, na qual o citoplasma é irregular e vacuolizado, mas o núcleo já se apresenta dividido em alguns fragmentos.
*Rosácea ou merócito: ainda dentro da hemácia, cada fragmento do núcleo, acompanhado de uma pequena porção de citoplasma, se individualiza, formando tantos merozoítos quantas forem às divisões nucleares, ao conjunto dos quais se dá o nome de merócito ou rosácea.
*Merozoíto: é uma forma ovalada, contendo um núcleo, pequena porção de citoplasma, apresentando em determinado ponto uma estrutura denominada “conóide de penetração”. O merozoíto pode ter duas origens: da esquizogonia tissular ou da esquizogonia sangüínea; assim, no início de sua formação, está dentro do hepatócito (compondo o esquizonte pré-eritrocítico) ou dentro da hemácia (compondo o merócito). Portanto, qualquer que seja sua origem, os merozoítos são células preparadas para penetrar em hemácias.
*Macrogametócito: é a célula sexuada feminina, encontrada dentro de hemácias, apresentando-se arredondada ou alongada, conforme a espécie.
*Microgametócito: é a célula sexuada masculina, encontrada dentro de hemácias, apresentando-se arredondada ou alongada, conforme a espécie.
*Ovo ou zigoto: é uma forma esférica, presente na luz do estômago do mosquito e formada pela fecundação do macrogameta pelo microgameta.
*Oocineto: é uma forma alongada, móvel, presente entre a luz e a parede do estômago do mosquito.
*Oocisto: é o ovo ou zigoto encistado na parede do estômago do mosquito e que dará origem aos esporozoítos. Possuindo uma forma esférica.








Plasmodium falciparum








Plasmodium malariae








Plasmodium vivax





Ciclo biológico
O ciclo biológico passa-se em dois hospedeiros, sendo heteroxeno: o ciclo sexuado ocorre no mosquito, daí ser considerado o hospedeiro definitivo e o ciclo assexuado acontece nos humanos, considerando-se os hospedeiros intermediários. Devido às diversas formas do parasito seu ciclo biológico parece ser complicado, porém o ciclo apresenta uma sequência de formas e fases evolutivas, que são:
*Fase pré ou exoeritrocítica: é a fase do ciclo que se processa nos hepatócitos, antes de se desenvolver nos eritrócitos; é também conhecida como fase tissular primária ou criptozóica (pois se passa escondida, no fígado).
*Fase eritrocítica: é a fase do ciclo que se processa nos eritrócitos.
Reprodução assexuada ou esquizogonia: ocorre a divisão do núcleo e do citoplasma do parasito, produzindo merozoítos.
*Reprodução sexuada ou esporogonia: ocorre no mosquito, com a fecundação do macrogameta pelo microgameta, produzindo esporozoítos.




ILUSTRAÇÃO:







Ciclo biológico do Plasmodium: Anopheles inoculando esporozoítos durante a hematofagia; esporozoítos da corrente sangüínea dirigindo-se para os hepatócitos; esporozoítos que darão origem aos hipnozoítos; penetração de esporozoítos nos hepatócitos e inicio do ciclo assexuado ou esquizogônico pré-eritrocítico; início do ciclo assexuado ou esquizogônico lento, dando origem aos hipnozoitos; ruptura do hepatócito após final do ciclo exoeritrocitário e liberação de milhares de merozoitos que invadirão as hemácias; meses mais tarde, ruptura de hepatócitos após o final do ciclo exoeritrocitário lento, liberando hipnozoítos que penetrarão em hemácias; hemácias onde terá início o ciclo assexuado ou esquizogônico sangüineo; trofozoito jovem na hemácia; trofozoíto maduro; esquizonte; rosácea; ruptura da rosácea, com liberação de merozoitos; merozoíto penetrando em nova hemácia, reiniciando o ciclo assexuado ou esquizogônico sangüíneo; merozoitos diferenciados, dirigindo-se para hemácias, dando início ao ciclo sexuado ou esporogônico (que se completará no mosquito); merozoíto diferenciado, que irá formar o macrogametócito; merozoito diferenciado que irá formar o microgametócito; macrogametócito já formado e na corrente sangüinea; microgametócito na corrente sangüinea (ingestão das formas sangüíneas pelo Anopheles); o macrogametócito amadurece e dá origem ao macrogameta (feminino); por exflagelação, o microgametócito produz vários microgametas; um macrogameta é fecundado por um microgameta; formação do ovo ou zigoto; oocineto dirigindo-se para a parede do estômago do mosquito; formação do oocisto; produção de esporozoítos no interior do oocisto, com rompimento desse; liberação de esporozoitos, que se dirigirão para a probóscida do Anopheles.





Transmissão
O mecanismo de transmissão que tem importância epidemiológica é através da picada de fêmeas de mosquitos do gênero Anopheles, os quais se infectam na única fonte de infecção conhecida: pacientes humanos que apresentam gametas no sangue circulante.

Patogenia e Sintomatologia
O período de incubação da doença (inoculação dos esporozoítos até o aparecimento dos primeiros sintomas) varia de acordo com a espécie de plasmódio: sete a dez dias para o P. falciparum, dez a 15 para o P. vivax e 30 dias para o P. malariae; já o período pré-patente (inoculação dos esporozoítos até o aparecimento das primeiras formas sangüíneas) é o seguinte: P. falciparum - mínimo cinco dias, média oito a 12 dias; P. vivax - mínimo oito dias, média 13 a 17 dias; P. malariae - mínimo 14 dias, média 28 a 37 dias.
A malária é uma doença sistêmica, em que vários órgãos podem ser atingidos isolada ou conjuntamente, ocorrendo desde casos benignos e crônicos até formas agudas e fatais. A evolução da doença depende de diversos fatores: espécie e cepa do plasmódio, constituição genética e imunológica do paciente. Em geral, as formas fatais ocorrem em pacientes adultos ou jovens, não residentes em áreas malarígenas e, portanto, sem nenhuma defesa específica preexistente e que adquiriram o P. falciparum (terçã maligna).
As esquizogonias sangüíneas provocam a destruição de grande número de hemácias e a liberação do pigmento malárico, denominado "hemozoína". Outro pigmento que aparece em doentes de malária (e em várias doenças que destroem a hemácia) é a "hemossiderina". Esse pigmento é resultante da degradação, pelas células fagocitárias, da hemoglobina liberada pela ruptura dos eritrócitos.
A febre, a anemia e o acesso malárico são os três sintomas patognomônicos da malária.A febre tem como causa os pigmentos maláricos, que são substâncias pirogênicas e a liberação de pirogênio endógeno pelos monócitos e macrófagos, ativados pelo parasito. A anemia tem como causa vários fatores: (1) a destruição de hemácias durante as esquizogonias sangüíneas; (2) a destruição de hemácias parasitadas pelo baço; (3) a destruição de hemácias sem parasitos, mas sensibilizadas por antígenos parasitários, fazendo com que o baço não as reconheça como normais e as destrua; (4) hemólise de hemácias normais, por auto-anticorpos, com afinidades tanto para o parasito como para a hemácia; (5) disfunção da medula óssea estimulada por ação de citocinas, provocando uma diseritropoiese. O acesso malárico parece que é decorrente de um desequilíbrio bioquímico no momento da esquizogonia sangüínea (ruptura das rosáceas). Nesse momento, nota-se a elevação súbita da taxa de potássio (K) e redução do sódio (Na) sangüíneo; as taxas de cloretos alteram-se, o fósforo (P) fica reduzido, aumenta o consumo de glicose, havendo produção de ácido lático que induz ao consumo de bicarbonato com a conseqüente redução do CO2.
No início da doença, o paciente queixa-se de sintomas gerais, tais como: mal-estar, dor de cabeça, indisposição indefinida e ligeira hipertermia. Em seguida, a febre acentua-se e alguns dias depois o paciente apresenta o típico acesso malárico, que é representado por calafrio, calor e suor. Na fase do calafrio o paciente tem uma forte sensação de frio, que dura 20 a 60 minutos, onde o paciente apresenta as características de pulso mais rápido e fino, palidez e estrema fraqueza. A segunda fase é regida por alta da temperatura, aumento da sensação de calor, vermelhidão da face, dor de cabeça e pulso cheio, durando de duas a três horas. E na ultima fase o paciente apresenta alta sudorese, acompanhada por sensação de alivio.
Cada espécie apresenta a periodicidade própria para a repetição do paroxismo, e o P. vivax é de 48 horas, o P. falciparum, 36 a 48 horas, e o P. malariae, 72 horas. Essa cronologia (terçã ou quartã) pode, entretanto, alterar-se em vista do número de gerações envolvidas. Assim, quando em um doente só ocorre uma geração do parasito, ele terá o acesso sempre a intervalos regulares; mas se, além dessa geração, digamos A, ele possuir outras, digamos B e C, o paciente terá acesso diariamente, com um intervalo de 48 horas para cada geração. Essas gerações (A, B, C) podem surgir pelo desdobramento da primoinfecção ou por reinfecções que seguem uma sincronicidade própria. Nesses casos de febre cotidiana, o quadro do paciente é muito grave e, usualmente, é devida ao P. falciparum.
Nos pacientes de P. vivax, essa fase aguda dura cerca de um mês, quando então os acessos se tornam menos intensos, com parasitemia reduzida e razoável bem-estar, caracterizando a fase crônica, que pode durar até três anos. Existem situações como as de reprudescênciaonde onde os sintomas terminam, porém em um ou dois meses os acesso retornam, devido ao retorno de seu ciclo eritrocitário. E situações de recaída onde os sintomas terminam e muitos meses (às vezes dois anos) depois, os hipnozoítos reativam-se e promovem novos acessos maláricos.

Complicações da malária

Malária cerebral
É uma manifestação gravíssima, que dificilmente se manifesta em moradores de zona endêmica, além dos sintomas citados, o paciente apresenta perda da consciência por períodos prolongados, sonolência, convulsões freqüentes, com evolução final para o quadro de coma.

Anemia Grave
O paciente apresenta anemia normocítica, com hematócrito abaixo de 15% e parasitemia acima de 10.000 parasitos por mm3 de sangue.

Insuficiência renal
Há acentuada redução do volume urinário, chegando a menos de 400 ml ao dia (em adultos), com a conseqüente elevação da creatinina e uréia plasmáticas.

Edema pulmonar agudo
Caracterizada por aumento da ventilação e hipertermia, seguida de intensa transudação alveolar, baixa oxigenação sangüínea e cianose. É mais freqüente em gestantes.

Hemoglobinúria
Em decorrência da hemólise intravascular aguda e maciça, o paciente apresenta hiper-hemoglobinemia e hemoglobinúria intensa; é freqüente estar associada à uma icterícia acentuada.

Sistema Fagocítico Mononuclear
Algumas características da malária crônica são a hiperplasia e a hiperatividade dos macrófagos e das demais células componentes do sistema, que se apresentam abarrotadas de parasitos, pigmentos maláricos, restos de hemácias e até hemácias fagocitadas íntegras.

Baço

Já na fase aguda se apresenta aumentado de volume e congesto, mostrando intensa atividade fagocitária, com capilares e seios venosos repletos de parasitos. Na fase crônica a esplenomegalia é acentuada, com hiperplasia e hipertrofia de macrófagos e células histiocitárias, que se apresentam repletas de parasitos e de pigmentos, dando ao órgão urna cor cinza-amarronzada.

Fígado
Na fase aguda, mostra-se congesto, ligeiramente aumentado de volume, não detectável à palpação; na fase crônica, a hepatomegalia é acentuada, com hiperplasia e hipertrofia das células fagocitárias, todas elas repletas de parasitos e hemácias; as células de Kupffer apresentam-se repletas de pigmentos.

Medula Óssea
Há hiperplasia do sistema fagocítico mononuclear, com grande atividade fagocitária, presença de grande número de hemácias parasitadas e, em decorrência da anemia, há grande produção de reticulócitos.

Cérebro
As alterações no cérebro podem aparecer já na fase aguda. A circulação cerebral é aumentada (pela hipertermia, anemia e hipoxia) e há hipertensão cerebral, responsável pela congestão, edema, cefaléia e outros sintomas; lesões no endotélio de capilares, decorrentes da anemia e de depósitos de imunocomplexos e de hemácias parasitadas ou não (marginação eritrocítica), podem levar ao quadro de anoxia localizada, necrose e morte. O óbito pode ser decorrente da hipertensão cerebral.

Nefropatias
As alterações renais podem surgir na fase aguda ou na fase crônica da doença, mas apresentam lesões diferentes. Na fase aguda, as glomerulonefrites e a síndrome nefrótica em P. jalciparum são decorrentes de depósitos de antígenos maláricos e de imunoglobulinas, principalmente de IgM, que produzem hiperplasia e hipertrofia de células do endotélio no nível das áreas mesangiais dos glomérulos renais.
Em geral os casos agudos de nefropatias pelo P. jalciparum respondem bem à terapêutica, entretanto os casos crônicos de nefropatias pelo P. malariae são rebeldes ao tratamento, isto é, procede-se ao tratamento antiparasitário, mas as alterações permanecem.

Imunidade

Os parasitos da malária desenvolvem uma imunidade ativa parcialmente eficiente e que sob o ponto de vista biológico é boa para o plasmódio e para o hospedeiro. É o que se denomina "imunidade concomitante ou premunição", na qual o nível de anticorpos é capaz de proteger o hospedeiro, mas não de eliminar o parasito. Esse fato baseia-se nas seguintes observações em pacientes residentes em zona endêmica:

*Comumente os adultos apresentam a forma crônica, com parasitemia muito baixa ou subpatente e sintomatologia discreta.
*Crianças até seis meses de idade são resistentes às infecções, pois a mãe lhes transmite proteção através da "transferência passiva de anticorpos" (IgG).
*Crianças acima dessa idade ou pessoas que nunca tiveram malária, ao serem picadas por anófeles infectados, desenvolvem a doença.

Essas observações, aliadas a pesquisas desenvolvidas em primatas, roedores e humanos, permitiram verificar o seguinte: existe resistência natural; há especificidade na resposta imunitária quanto à espécie do plamódio e o estágio (forma) do parasito; há variação antigênica e genética entre populações do parasito e de humanos; ocorre a imunossupressão para antígenos não correlatos aos do plasmódio (isto é, a malária é uma doença que provoca imunossupressão).


Resistência natural: É uma propriedade inerente ao hospedeiro, que é naturalmente resistente à infecção. Essa resistência pode ser: (a) absoluta, isto é, quando nos humanos não ocorre nenhum desenvolvimento do plasmódio de aves, por exemplo; (b) parcial ou relativa, quando nos humanos ocorre um início do desenvolvimento do plasmódio, porém ele é eliminado antes de promover sintomas, conforme ocorre com os plasmódios de macacos que atingem humanos.


Imunidade adquirida: A imunidade adquirida é desenvolvida ao longo dos anos de exposição e permanência do paciente em zona endêmica, sofrendo constantes picadas infectantes. As formas extracelulares, tais como o esporozoíto e o merozoíto (imunidade estágio-específica), são mais imunogênicas e, também, mais suscetíveis à ação imunitária; as formas intracelulares parecem ser pouco imunogênicas, porém sofrem a ação da defesa imunitária. De todo modo, a transferência passiva de anticorpos IgG da mãe imune para o filho é considerada um dos principais fatores responsáveis pela resistência do recém-nascido. Dois outros fatores também podem estar envolvidos nessa resistência: presença de eritrócitos contendo grande quantidade de hemoglobina fetal e dieta pobre em PABA, pois ambas são desfavoráveis ao desenvolvimento do plasmódio.


Diagnóstico
O diagnóstico da malária pode ser clínico (observando se o paciente tem contato com regiões endêmicas, observar a sintomatologia) e laboratorial (exame parasitológico, e imunológico).
Epidemiologia

Hoje já está conhecida a possibilidade de macacos albergarem plasmódios humanos e vice-versa, constituindo uma zoonose. Entretanto, essa possibilidade é mais restrita à África Central e à Ásia. A malária nas Américas não é considerada uma zoonose. Aqui as fontes de infecção são os gametóforos, isto é, os pacientes que apresentam gametócitos em seu sangue circulante, fato mais freqüente no início da infecção. Portanto, para que exista malária em uma região, são necessários três elos fundamentais: o gametóforo, os mosquitos transmissores e humanos suscetíveis.
Resumo da Epidemiologia
*Distribuição geográfica: América Central e do Sul, Ásia, Oceania e África;
*Fonte de infecção: humanos;
*Forma de transmissão: esporozoíto;
*Via de transmissão: Anopheles darlingi;
*Via de penetração: pele (sangüínea).


Profilaxia

Verifica-se que teoricamente não seria difícil a profilaxia da malária, pois poderíamos atingir os três elos fundamentais da cadeia: tratar os doentes, proteger as pessoas sadias e combater o transmissor. Devido a o programa profilático ser eficiente em algumas regiões, e completamente ineficiente em outras regiões, assim a OMS recomenda algumas ações de profilaxia:
* Desenvolver os serviços básicos de saúde;
* Estimular a participação comunitária;
* Desenvolver atividades de educação sanitária e ambiental;
* De acordo com as condições ecológicas locais, programar os trabalhos tradicionais de profilaxia individual e coletiva, baseando-se no tratamento dos doentes e no combate ao vetor em sua fase larvária e/ou adulta (alado).

Tratamento
O tratamento da malária requer a intervenção de um médico experiente e deve ser instituído o mais precocemente possível. Três itens precisam estar bem claros para o início da terapêutica: a espécie que acomete o paciente, a idade do mesmo e se é gestante.
O tratamento pode ser instituído buscando-se um ou mais dos seguintes objetivos: interromper o ciclo pré ou exoeritrocítico (responsável pelo início da doença), interromper a esquizogonia sangüínea (responsável pela patogenia e manifestações clínicas), buscar a erradicação das formas latentes - hipnozoítos do P. vivax e do P. ova1e (evitando as recaídas tardias) e eliminar ou atuar sobre os gametócitos nos pacientes residentes em zona endêmica (impedindo o ciclo sexuado no mosquito). Ou seja, as drogas antimaláricas podem ser utilizadas conforme a forma parasitária a ser atingida: esquizonticida tecidual ou hipnozoiticida (busca a cura radical do P. vivax ou do P. ovale), esquizonticida sangüíneo (busca a cura clínica), gametocitocida e esporonticida (buscam impedir a formação de esporozoítos no mosquito).
As drogas utilizadas são: 4-aminoquinoleínas (cloroquina e amodiaquina), 8-aminoquinoleínas (primaquina), arilaminoálcoois (quinina, mefloquina e halofantrina), peróxido de lactona-sesquiterpênica (artemisina e seus derivados), naftoquinonas (atovaquona) e antibióticos (clindamicina, doxiciclina e tetraciclina).












Bibliografia
REY, L. Parasitologia. 3. ed. Rio de Janeiro, Guanabara Koogan, 2001.
NEVES, D. P. Parasitologia Dinâmica. 2º edição. São Paulo: Editora Atheneu, 2006.
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