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quarta-feira, 23 de março de 2011

VIROSES ONCOGÊNICAS




A evidência de que alguns cânceres poderiam ter etiologia isso começou em 1908, quando Ellerman e Bang demonstraram que a leucemia de galinhas podia ser transmitida a outras aves da mesma espécie, por inoculação de filtrados de células tumorais. Em 1911, Rous constatou que o sarcoma de galinhas também era transmitido da mesma forma; em 1936, Bittner mostrou que o carcinoma mamário de camundongos era induzido por um vírus transmitido da mãe para a progênie através do leite. Gross e Friend em seguida, identificaram dois vírus relacionados á leucemia de camundongos.
Aproximadamente 15% dos cânceres humanos têm etiologia viral; no entanto, é importante esclarecer que somente a infecção viral não é suficiente para induzir malignidade em um individuo. A infecção viral é um dos muitos passos envolvidos no processo de desenvolvimento de câncer.




VÍRUS ONCOGÊNICOS



Vírus oncogênicos são vírus que participam do processo de transformação celular. Esses vírus estabelecem uma associação com a célula infectada que, em vez de destruí-la, cria condições para manter seu ciclo replicativo.
Diversos vírus são oncogênicos para animais e humanos. São citados os vírus que participam do processo de oncogênese no homem, por exemplo, o retrovírus, a herpes, o papilomavírus.




1.VÍRUS LINFOTRÓPICOS PARA CÉLULA T DE HUMANOS



Quatro tipos distintos de vírus linfotrópicos para células T de humanos (HTLV) já foram identificados. O HTLV-1, em uma linhagem de células T (HUT 102) estabelecida de um paciente com linfoma cutâneo; o HTLV-2, isolado de outra linhagem de células T derivadas do baço de um paciente com uma forma rara de leucemia apresentando células pilosas; o HTLV-3 e HTLV-4, identificados em pacientes da Republica dos Camarões que tiveram contato com primatas não-humanos.Os HTLVs estão classificados na família Retroviridae.


1.2. Patogênese


1.2.1. HTLV-1


O HTLV-1 infecta, predominantemente, células TCD4+, mas células TCD8+ também podem ser infectadas. A incorporação do HTLV-1 no genoma das células TCD4+ pode resultar em uma infecção silenciosa, em que apesar de sequencias do HTLV-1 estarem presentes na célula hospedeira, o RNAs mensageiros virais não são detectáveis. A grande maioria das infecções é assintomática, e uma pequena porcentagem de indivíduos pode desenvolver leucemia de célula T do adulto (LTA) ou a paraparesia espática tropical/mielopatia associada ao HTLV-1.


1.2.2. HTLV-2


Ao contrário do HTLV-1, o HTLV-2 estimula a proliferação de linfócitos TCD8+ in vivo. Embora o HTLV-2 tenha sido isolado de um paciente com uma forma atípica de leucemia de células T pilosas, seu papel como causador da doença ainda não foi definido.


1.2.3. HTLV-1/Leucemia de célula T do adulto (LTA)


A LTA é uma leucemia de célula T que ocorre em 1 a 5% de pessoas infectadas com o HTLV-1 e é mais freqüente em homens. O tempo médio estimado entre a infecção e o desenvolvimento de leucemia é de aproximadamente 30 anos. Dados epidemiológicos indicam que a leucemia se desenvolve, principalmente, em indivíduos infectados durante o nascimento; a idade em que o indivíduo entra em contato com o vírus pode ser importante para o desenvolvimento da doença.
A leucemia é uma doença agressiva é letal, com uma sobrevida de aproximadamente seis meses, possuindo quatro classificações: assintomática; pré-leucêmica; lenta e crônica e por fim aguda.
A forma lenta apresenta lesões na pele e pode permanecer durante anos, e é caracterizada por poucas células leucêmicas circulantes.
A LTA crônica é acompanhada por um número aumentado de células leucêmicas circulantes e infiltrada na pele, no fígado, no baço e nos pulmões; a sobrevida média é de aproximadamente 24 meses.
A fase aguda que é caracterizada por uma contagem elevada de leucócitos, pode se apresentar como uma leucemia ou como um linfoma; são observados hipercalcemia, lesões de pele, lesões ósseas e envolvimento pulmonar. Apesar da quimioterapia intensa, mais da metade dos pacientes morre em aproximadamente seis meses.


1.2.4. Paraparesia Espástica Tropical/ Mielopatia Associada ao HTLV-1 (PET/MAH)

É uma doença desmielinizante progressiva crônica que causa danos principalmente no cordão torácico-espinhal, e é mais freqüente nas mulheres. Os sintomas iniciais são fraqueza e rigidez dos membros inferiores.
Ainda não se sabe se a maior parte dos danos neurológicos ocorre no primeiro ano e infecção; indivíduos que após três anos do aparecimento dos sintomas inicias desenvolvem um quadro de paralisia unilateral, o tempo médio ate o confinamento em cadeira de rodas é de quatro anos.
Na leucemia de célula T pilosa, o DNA proviral HTLV-1 é encontrado predominantemente em células TCD8+, diferentemente do que se observa na leucemia pelo HTLV-1, em que é encontrado 90 a 99% do provirus em células TCD4+CD8-.


1.2.5. Diagnostico Laboratorial

É feito por pesquisa de anticorpos no soro do individuo por ensaio imunoenzimático (ELIZA) ou ensaios de aglutinação de partículas de látex ou de gelatina e confirmado por Westerm blotting, sendo empregado também para diferenciar a infecção causada pelo tipo 1 e 2. Também são usados métodos moleculares como a reação em cadeia da polimerase (PCR) são necessários para determinar a linhagem do vírus.


1.2.6. Prevenção, Controle e Tratamento

A prevenção e o controle têm sido feitos com a utilização de preservativos, agulhas e seringas esterilizadas, triagem sorológica em doadores de sangue e órgãos. O tratamento se torna mais eficaz quando associado à utilização da citocina GM-CSF como um fator de suporte.
Em modelos utilizando animais, inibidores de desacetilação de histonas, que induzem apoptose celular, foram capazes de reduzir o volume dos tumores, oferecendo um novo caminho para o tratamento da LTA.
Pelo fato de essa doença ser de natureza inflamatória, os glicocorticóides estão entre as principais drogas empregadas no seu tratamento, mas, apesar da resposta inicial favorável observada durante o tratamento, esse medicamento não parece alterar a progressão da doença e ainda não existe uma vacina disponível para os seres humanos.




2. VÍRUS DO PAPILOMA HUMANO



O vírus do papiloma humano (HPV) foi o primeiro vírus tumorgênico a ser transmitidos experimentalmente de um hospedeiro para outro.
Os papilomavírus (PVs) são classificados baseados na homologia da seqüência de leitura aberta (open reading frames- ORFs) L1, que codifica a principal proteína estrutural do vírus. Com base neste critério, os PVs estão classificados em 12 gêneros, onde o papilomavírus humano (HPVs) estão agrupados em cinco gêneros: Alpha-papilomavirus infecta mucosa genital e não-genital e genitália externa, embora uma espécie pertença a esse gênero infecte, principalmente, a pele e regiões não-genitais.
Os gêneros Beta-, Gamma-, Mu- e Nu- papillomavirus também infectam a pele em regiões não-genitais. Os HPVs que infectam o trato genital são classificados de acordo com sua capacidade de induzir alterações pré-malignas ou malignas, em HPVs de baixo risco (6 e 11) e HPVs de alto risco (16, 18, 31, 33, 35, 45).
O DNA viral é uma fita dupla circular é composto por um capsídeo.O HPV é replicado no núcleo celular, porém pouco se conhece das etapas de replicação. O receptor de superfície celular para HPV ainda não foi identificado. A maioria dos papilomavírus parecer entrar na célula através de endocitose depende de clatrinas medidas por receptores. O desnudamento do capsídeo e a exposição do genoma viral ocorrem dentro do endossomo, e a proteína L2 é responsável pela saída e transporte do DNA viral para o núcleo celular. A infecção latente representa a maioria das infecções pelo HPV. O período de incubação pode variar de seis semanas a dois anos.


2.1 Processo de formação de um carcinoma

O HPV penetra na mucosa através de uma microfissura, comum no epitélio feminino, onde entra em contato direto com a membrana externa das células epiteliais, com o contato ele passa interagir com a célula hospedeira, e libera o DNA viral no interior da célula. Em seguida o DNA viral se introduz no interior do núcleo celular, onde se vale do equipamento bioquímico ali existente para se reproduzir o que faz dividindo-se e produzindo novas partículas virais.
Em condições normais o DNA viral é uma dupla hélice circular, em quanto à população viral se reproduzir mantendo o DNA como um anel fechado não existe risco imediato. Porém certos tipos de HPV, por motivos indeterminados podem sofrem alterações no seu DNA, que se rompem dentro do núcleo das novas células e mudam de um formato circular para um formato aberto.
Essa mudança no DNA viral é o primeiro passo para formação do câncer de útero, pois o DNA do vírus se incorpora facilmente no DNA celular, dependendo do trecho do DNA que ocorre a junção as células infectadas começam a produzir E6 e E7 que saem do núcleo e passam a inibir as proteínas p53. Ela realiza a proteção celular, impedindo a sobrevivência das mutações celulares, sua tarefa é garantir que as divisões celulares se mantenham normais e as novas células sejam copias iguais as das células mãe, assim quando ocorre uma mutação a p53 identifica o problema e corrige o defeito ou conduz a célula defeituosa à morte celular se o conserto for impossível. Ao inibirem a proteína p53 as oncoproteínas E6 e E7 abrem a porta para a multiplicação celular desordenada e para a progreção do câncer.


2.2. Resposta imunológica

A resposta imune células parece ser mais importante para a regressão da infecção, enquanto a imunidade humoral ajuda a impedir o espalhamento da infecção no hospedeiro infectado, além de reduzir a probabilidade de uma reinfecção. Pacientes imunodeprimidos apresentam risco de desenvolver uma infecção persistente e câncer cervical.


2.3. Manifestações clínicas

As manifestações clínicas são dividas em infecções causadas pelo vírus que infectam a pele, e vírus que infectam mucosas.


2.3.1. Cutâneas:

Verruga comum: são observadas em mãos e joelhos, as verrugas são múltiplas, bem delimitadas, com superfície rugosa e hiperceratinizadas, Agente etiológicos (AE): HPVs 2 e 4;
Verruga plantar: são lesões únicas, dolorosas, encontradas no calcanhar e na sola dos pés, AE: HPV 1;
Verruga plana: AE: HPVs 3 e 10. As lesões são múltiplas ou únicas, pequenas, planas, encontradas nas mãos, braços e face de criança e adolescentes;
Epidermodisplasia verruciforme: é uma doença rara e hereditária, observadas em pessoas com deficiência da resposta imunológica, apresentam lesões semelhantes a verruga plana e máculas coloração marrom-avermelhada na face e extremidade. AE: HPVs 3 e 10 nas lesões semelhantes à verruga plana, e os tipos 5 e 8 no carcinoma de células escamosas.


2.3.2. Mucosas

Papilomatose respiratotia recorrente: é uma doença que é caracterizada pela presença de lesões epiteliais de aspecto verrucoso, únicas ou múltiplas, podem ser sésseis ou pediculadas, geralmente recorrentes, apresentam grande morbidade. As lesões afetam boca, nariz, faringe, esôfago e toda árvore traqueobrônquica. Na laringe os locais acometidos frequentemente são as pregas vocais, epiglote e as pregas vestibulares. Os tipos de HPVs responsáveis são do tipo 6 e 11na papilomatose laríngea, mas podem ser encontrados 16 e 18 em lesões com potencial de malignidade.
Infecção oral: A infecção pode sem assintomática ou associada a lesões únicas ou múltiplas em qualquer parte da cavidade oral. O papiloma oral é causado pelos tipos 6,11 e 16.
Papiloma Conjuntival: Raro, ocorre em qualquer idade. AE: HPVs 6 e 11.
Verrugas anogenitais: Apresenta manifestações como verrugas ou condilomas na vulva, meato uretral, pênis, períneo, ânus, colo uterino e vagina. O condiloma acuminado compreende múltiplas lesões granulares e verrucosas, da cor da pele, acinzentadas, vermelhas ou hiperpigmentadas. As lesões maiores parecem uma couve-flor e pequenas podem ser filiformes.

2.4. Diagnóstico Laboratorial

Os métodos de diagnóstico laboratorial são realizados através da combinação de testes específicos e inespecíficos. Testes inespecíficos importantes:
Colposcopia: è empregada pela detecção de lesões subclínicas. Nesse exame, são empregadas substâncias que tornam as lesões visíveis.
Citopatologia: Identifica tanto alterações celulares benignas como aquelas de maior gravidade.
Histopatologia: os critérios histopatológicos permitem o diagnostico de infecção por HPV, mas não identificam o tipo viral envolvido.
Microscopia eletrônica: Revela a presença de partículas virais intracelulares.
Imunocitoquímica: O testo é baseado na procura de antígenos em esfregaço celulares empregando anticorpos dirigidos para proteínas comuns aos papilomavírus, conjugados com peroxidase ou substancia florescente. A sensibilidade do teste é limitada, e varia com o tipo de lesão.
Testes para a detecção do ácido nucléico viral: detecta a infecção, são mais sensíveis para determinar o tipo HPV envolvido, dependendo do método empregado.


2.5. Epidemiologia, tratamento e prevenção

Apresenta distribuição mundial, torno de 30 milhões de pessoas estão infectadas com HPV, onde 470.00 apresentam incidência de câncer cervical, e 80% em países desenvolvidos. Isso ocorre devido os pacientes serem periodicamente submetidos a exames de DNA e Papanicolaou e de alto nível de infra-estrutura requerida para implementar os testes de forma efetiva abrangendo o público-alvo.
A prevenção seria a vacina que previne HPV do tipo 6,11, 16 e 18, tendo eficiência em 95%. O controle pode ser realizado com o uso de preservativos. O tratamento consiste na remoção das verrugas pelo emprego de agentes físicos (laser, crioterapia, eletrocauterização) e químicos. Para o tratamento de verrugas cutâneas, existe um fitoterápico à base de extrato alcoólico da planta Thuya occidentalis. Em casos de carcinoma cervical, recomenda-se remoção cirúrgica acompanhada de quimioterapia e/ou radioterapia.




3. VÍRUS EPSTEIN-BARR



Mais conhecido pela denominação inglesa, Barr Vírus (EBV), foi descoberto, em 1964, por um estudo de microscopia eletrônica, cultura de células obtidas de linfoma de Burkitt. Quatro anos após, em 1968, demonstrou-se que o EBV era o agente etiológico da mononucleose infecciosa.
Estudos posteriores comprovaram que, na realidade, as células B da orofaringe, representam o sítio primário da infecção.
O vírus Epstein Barr, também conhecido pela denominação inglesa, foi descoberto, em 1964, por um estudo de microscopia eletrônica, cultura de células obtidas de linfoma de Burkitt. Quatro anos após, em 1968, demonstrou-se que o EBV era o agente etiológico da mononucleose infecciosa.
Estudos posteriores comprovaram que, na realidade, as células B da orofaringe, representam o sítio primário da infecção. Epstein-Barr vírus ou simplesmente EBV, é um vírus da família Herpes, que causa a mononucleose infecciosa, em humanos. Existe forte correlação entre a infecção latente pelo EBV e o desenvolvimento de diversos tumores malignos, como o linfoma de Burkitt, a doença de Hodgkin, o linfoma B e ocarcinoma nasofaríngeo. Há, também, evidências de que o EBV possa estar associado a outras neoplasias malignas, principalmente a carcinomas gástricos, carcinomas mamários, leiomiossarcomas, linfomas T e carcinomas linfoepitelioma-like de glândulas salivares, pulmão e timo. Várias das proteínas expressas pelo EBV atuam diretamente, como oncogene, estimulando a proliferação das células infectadas. Além disso, o DNA viral, ao integrar-se ao genoma do hospedeiro, pode causar mutações em genes reguladores do ciclo celular, sobretudo no gene supressor, tumoral, p53, favorecendo o aparecimento de células neoplásicas.


3.1. Doença de hodgkin ou linfoma de hodgkin




  • ALH, caracteriza-se por ser uma neoplasia do sistema linforreticular, em que o EBV esta presente nos tumores.
  • Apresenta característica clinica e histológicas distintas. Origina-se de uma única célula B.
    Dois Grupos:LH Nodular e LH Clássico.
  • Sintomas são linfonodos aumentado no pescoço, na axilia ou na virilia na pele pode apresentar prurido intenso.
  • O DNA do EBV ou proteínas virais podem ter um papel patogênico em carios outros tumores nos quais eles tem sido detectados, linfoma nasais de células T.
  • O DNA viral ou proteínas também já foram detectados e linfomas de células T periféricas, os quais podem ser acompanhados de uma síndrome hemofagocitica associada ao vírus.

3.2. Linfoma não-hodgkin


  • Classificado como a segunda neoplasia mais comum em pacientes infectados pelo HIV.
  • Ele apresenta-se clinicamente nos nódulos linfáticos. É uma massa rígida que cresce lentamente e durante meses. A lesão pode envolver uma coleção de nódulos linfáticos locais, como nódulos cervicais, axiliar e inguinal, em que um ou mais nódulos moveis podem ser percebidos.
  • O tratamento; consiste em radioterapia e quimioterapia dependendo do estagio que se encontra a lesão. Quanto a intervesão de cirúrgica, não possui indicação.

3.3. Doença linfoproliferativa associada ao cromossoma x

  • Conhecida como síndrome de Duncam, doença hereditária do sexo masculino, é uma doença fatal após a infecção pelo EBV, devido á ausência de resposta imunológica ao vírus.
  • O gene do cromossoma X, que sofre a mutação nessa doença.

3.4. Infecções em pacientes imunocomprometidos.


*Leucoplasia pilosa oral (LPO): Manifestações clínicas da LPO, apresenta como uma placa branca, com uma superfície que pode ser plana, corrugada ou pilosa, não removível por meio de raspagem. Localização as bordas laterais da língua. Pode ocorrer em pacientes infectados pelo HIV e alguns pacientes transplantados.
*O tratamento não se faz usualmente devido algum pequeno desconforto ou necessidade estética.
*Pneumonite intersticial: Ocorre primariamente em crianças, mas também pode surgir em adultos infectados pelo HIV. Caracterizado por infiltrado pulmonar interticial difuso. As alterações patológicas nas lesões incluem filtração do septo alveolar por linfócitos células plasmáticas e imunoblastos.
*Desordem linfoproliferativas: A associação do EBV com desordens linfoproliferativa em paciente com imunodeficiência congênita ou adquirida inclui pacientes com imunodeficiência intensa. A imunidade mediada por células T encontram-se deficiente, tornando-se incapaz de controlar a proliferação de células B infectadas pelo EBV.
*Linfo-histiciose hemafagocitica (LHH): Causada pelo EBV, caracterizada por febre agudalinfadenopatia, hepatoesplenomegalia e hemofagotise generalizada, hepatite, pancetopenia, e coagulopatia frequentemente fatal. Esta associada com a infecção de células T pelo EBV.
*Granulomatose linfomatoide: Desordem angiodestrutiva do sistema linfático que pode estar associado à EBV. Apresentam evidências de imunodeficiência, incluindo indicações congênitas ou adquiridas.

3.5. Infecções por EBV em pacientes imunocompetentes

Mononucleose infecciosa (MI): Conhecida como doença do beijo, acontece através do compartilhamento de saliva. Caracterizada a MI, como uma síndrome que possui diversas causa, sendo a infecção pelo EBV a mais freqüente. Grande parte dos sintomas da MI é atribuída À proliferação e ativação das células T em resposta á infecção. Uma pequena percentagem das Células B periférica é infectada com EBV durante a MI; Infecção Crônica ativa pelo EBV. Caracterizada por episódios de febre, linfodenopatia e hepatoesplenomegalia recorrente ao longo de vários anos após a infecção primaria.

3.6. Diagnostico laboratorial

O diagnostico clinico diferencial da infecção é difícil. A MI induzida por EBV é, geralmente diagnosticada pela presença de linfócitos atípicos, linfocitose, anticorpos heterófilos e anticorpo especifico para antígenos virais.
Os testes sorológicos para a detecção de anticorpos contra a EBV são principal ferramenta para confirmação do diagnostico.
O diagnóstico das desordens linfoproliferativas requer exame histológicos do tecido de biopsia e hidridização in situ. Para a detecção do vírus podem ser feitas imuno-histoquimicas, imunocitoquímica, e microscopia eletrônica.



4. HERPESVIRUS HUMANO TIPO 8 (HHV-8)


O herpesvirus humano tipo 8 é associado ao sarcoma de Kaposi (SK), que é uma lesão angioproliferativa e inflamatória complexa nos membros inferiores, a lesão é caracterizada por múltiplas manchas, de aparência nodular ou planar, frequentemente envolvendo mucosa e vísceras, principalmente na AIDS-SK. O estagio final é representado por uma fase tumoral nodular.
A transmissão ocorre, principalmente, através do contato homossexual masculino; nas áreas endêmicas, ocorre principalmente, na infância após a diminuição dos anticorpos maternos; ocorre também através de transplantes de órgãos entre outros.
Pouco se conhece a respeito das manifestações clinicas na infecção primaria pelo HHV-8. Tem sido observada uma síndrome semelhante a mononuclease, com sintomas de febre, artralgia, esplenomegalia e linfadenopatia cervical, com aumento de IgM especifica para HHV-8.
Histologicamente, a lesão do SK difere das formas tradicionais de câncer, por exemplo, as lesões de SK são muito complexas. O elemento proliferativo predominante são as chamadas células espinhosas, acredita-se que essas células tenham origem endotelial.
Alem das células espinhosas, também são encontrados nas lesões infiltrados celulares leucocitários e marcada angiogenese, em que a formação de novos vasos é anormal e facilita o extravasamento liquido e de hemácias. A formação desses novos vasos, na maioria das vezes, precede o aparecimento de células espinhosas típicas que formam o tumor de SK.
O HHV-8 está presente tanto nas células endoteliais microvasculares quanto nas células espinhosas de lesões iniciais de sarcoma, significando que os eventos iniciais do sarcoma são desencadeados pela infecção viral.
Inicialmente, as células espinhosas são os elementos mais numerosos, entretanto, as células inflamatórias e elementos neovasculares também são proeminentes nesse estágio. A lesão então progride a um estágio nodular, em que as células espinhosas se tornam progressivamente os elementos dominantes no quadro histológico, formando lesões macroscopicamente visíveis.
As células endoteliais e espinhosas ativadas são aquelas que respondem rapidamente a qualquer infecção, montando uma resposta inflamatória eficaz para eliminar os eventos estranhos ao organismo. A liberação dos fatores inflamatórios parece não ser o único desencadeante da doença, pois nem todo hospedeiro do HHV-8 que sofre uma infecção tissular desenvolve o sarcoma de Kaposi.
Muitos pacientes com SK localizado não necessitam de tratamento, enquanto outros podem ser tratados por terapias locais, já em pacientes com HIV o SK é bem mais agressivo, podendo se espelhar pelo organismo e envolver estruturas linforreticulares, trato gastrointestinal e pulmões, além da pele.
O HIV possui um papel na patologia da infecção, uma vez que a proteína Tat, um fator de ativação da transcrição do genoma do HIV e, indiretamente, do HHV-8, também é responsável por funções que afetam a sobrevida e o crescimento das células T, células endoteliais e células espinhosas.
As doenças associadas ao HHV-8 são:

  • Principalmente o sarcoma de Kaposi (SK);
  • Linfoma de efusão primário ou de cavidade de corpo (PEL OU BCBL);
  • Doença de Castleman multicêntrica; entre outras.

Diagnostico laboratorial: O DNA do HHV-8 pode ser detectado por PCR; a hibridização in situ é utilizada para localizar células especificas que estão infectadas com o HHV-8; a imuno-histoquimica tem sido empregada para a detecção do HHV-8 em tecidos fixados com formalina e embebidos em parafina, utilizando anticorpos monoclonais para diferentes antígenos virais; entre outros.
O SK é encontrado em todo o mundo, porem com diferentes taxas de prevalência.
Os inibidores de DNA-polimerase de herpesvirus são eficazes no combate à infecção lítica, porém, são ineficazes em casos de infecção latente. Atualmente, substâncias com propriedades anticancerígenas são as mais indicadas para o uso em pacientes com SK avançado, BCBL ou MCD. Entre elas, podem ser citadas: daunorrubicina, doxorrubicina, paclitaxel e alitretinoina.

Acadêmicas: Ritieli Barbieri, Bruna Gonzatto, Karen Quevedo, Frantiesca Vargas, Lili Dal Astra, Regina Koth, Gabriela Rotta

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